En el año 2007, la tierra ha sido devastada por un virus. La única posibilidad de salvar a la humanidad es una droga llamada Absolón, pero ésta se encuentra en una selva tropical dominada por poderes económicos que no quieren que la droga sea producida.

El científico Bruce Banner recorre el mundo tratando de encontrar una cura a su problema, en busca de un antídoto que le permita librarse de su Alter Ego. Perseguido por el ejército y por su propia rabia interna, es incapaz de sacar de su cabeza a Betty Ross. Así que se decide a volver a la civilización, donde debe enfrentarse a una criatura creada cuando el agente de la KGB, Emil Blonsky, se expone a una dosis superior de la radiación que convirtió a Bruce en Hulk. Incapaz de volver a su estado humano, Emil hace responsable a Hulk de su aterradora condición, mientras que la ciudad de Nueva York se convierte en el escenario de la última batalla entre las dos criaturas más poderosas que jamás han pisado la Tierra.

Tom Baker (Steve Martin) y su mujer Kate (Bonnie Hunt), esperando reunir a su familia en unas memorables vacaciones de verano, llevan a sus doce hijos al lago Winnetka, en Wisconsin, que ha sido el lugar en el que siempre han pasado sus vacaciones. Pero su paz y sosiego pronto saltan por los aires cuando han de vérselas en una contienda con los hipercompetitivos miembros de otra gran estirpe de la que Jimmy Murtaugh (Eugene Levy), viejo rival de Tom y padre de ocho hijos, es el cabeza de familia.